П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов

П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов


Хорея Гентингтона

Хорея Гентингтона - хроническое прогрессирующее наследственно-дегенеративное болезнь, характеризующееся хореическим гиперкинезом и другими экстрапирамидными нарушениями, расстройствами психики и деменцией.

Частота встречаемости заболевания Гентингтона составляет от 2 до 7 случаев на 100.000 населения; наибольшая частота наблюдается в замкнутых популяциях, живущих, а именно, на изолированных островах, также в Западной Европе (до 17 случаев на 100.000 населения). Мужчины и дамы заболевают с схожей частотой.

Этиология. Болезнь Гентингтона передается по аутосомно-доминантному типу и характеризуется очень высочайшей пенетрантностью, достигающей 85-90%. Молекулярной основой заболевания Гентингтона является экспансия повторов ЦАГ (CAG - цитозин-аденин-гуанин) в гене IT-15, который локализован на маленьком плече 4-ой хромосомы (4р16.3). У здоровых лиц в обозначенном куске молекулы ДНК насчитывается от 10 до 35 повторов. В мутантном гене число повторов существенно увеличивается - от 36 до 120. Установлено, что болезнь проявляется тем ранее, чем большее количество повторов насчитывает мутантный ген. Соответственно, более тяжелое течение имеет место при более выраженном генетическом недостатке – при ранешних (ювенильных) формах хореи Гентингтона число повторов очень. Связь ранешнего дебюта заболевания и его томного течения, с одной стороны, и роста числа ЦАГ повторов - с другой, носит заглавие антиципации. Имеются данные о том, что при передаче мутантного гена от отца отмечается большее повышение количества повторов, что сопровождается развитием более ранешних и томных форм заболевания.



Ген отвечает за синтез белка гентингтина, который вырабатывается в мозге, при этом более интенсивно - в нейронах коры и мозжечка. Белок находится как в цитоплазме, так и в ядре нервных клеток. Гентингтин цитоплазмы может участвовать в транспорте везикул и в поддержании цитоскелета. В ядрах нейронов гентингтин возможно участвует на определенных стадиях дифференцировки клеточного цикла. На основании экспериментальных данных установлено, что при протеолизе гентингтина образуются куски, содержащие полиглютамины, которые владеют токсичностью для клеток мозга. В норме их количество маленькое и они стремительно утилизируются с ролью системы специфичных ферментов. При заболевания Гентингтона наличие дополнительных ЦАГ повторов приводит к повышению количества полиглютаминовых остатков в молекуле белка (т.н. амплифицированный полиглютаминовый тракт). Скорость денатурации дефектного белка существенно превосходит таковую обычного, что приводит к скоплению остатков гентингтина в нейронах. Подразумевается принципиальная роль токсического воздействия на клеточку товаров перекисного окисления, излишка глутамата, иных расстройств нейротрансмиттерных систем мозга. Считается, что определенную роль в развитии и резвом прогрессировании нейродегенерации играет окислительный стресс с скоплением товаров перекисного окислении липидов. Более уязвимыми являются клеточки полосатого тела, получающие импульсацию от коры огромных полушарий

Патоморфология. Патологические конфигурации ткани мозга носят диффузный нрав, хотя в основном мучаются подкорковые ядра. Выраженные дегенеративные конфигурации, сначала, с поражением маленьких и больших клеток и уменьшением их количества, выявляются в скорлупе и хвостатом ядре. Не считая этого, конфигурации отмечаются также и в коре огромных полушарий. Вместе с дегенеративным поражением нейронов наблюдается разрастание глиальных частей. Макроскопически свойственна атрофия мозгового вещества с расширением желудочков мозга, цистернальных пространств, корковых борозд.

Клинические проявления. Более соответствующими проявлениями являются хореический гиперкинез и прогрессирующая деменция. Традиционная гиперкинетическая форма практически у всех пациентов дебютирует в возрасте 30 лет и старше. За длительное время до возникновения развернутой медицинской картины равномерно развивается неусидчивость, завышенная активность пациентов, движения становятся размашистыми, часто – нескоординированными, становится лишне оживленной жестикуляция.


Загрузка...

Хореический гиперкинез характеризуется резвыми, неритмичными, хаотичными движениями в разных мышечных группах с вовлечением мускулатуры конечностей, лица, диафрагмы, тела. Обращают на себя внимание гримасничанье нездоровых, нескоординированные, размашистые движения в руках, неустойчивость, пошатывание при ходьбе. Выполнение случайных движений затруднено вследствие гиперкинезов и сопровождается рядом ненадобных движений. Так, при ходьбе нездоровой может раскачиваться из стороны в сторону, приседать, приплясывать. Гиперкинезы могут провоцироваться выполнением целенаправленных действий (кинезиогенные гиперкинезы), чувственным напряжением, волнением. При разговоре возникают либо усиливаются лишниие движения губ, языка, других мускул, что проявляется причмокиванием, облизываньем губ языком, покашливанием, шмыганьем носом. Отличительной особенностью заболевания Гентингтона будет то, что в протяжении некого времени, в особенности сначала заболевания, пациент способен сознательно подавлять гиперкинезы. Соответствующим является отсутствие гиперкинезов глазодвигательной мускулатуры.

По мере прогрессирования заболевания в патологические движения вовлекаются все более необъятные мышечные группы. Гиперкинезы приоретают огромную амплитуду, в наименьшей степени поддаются произвольному контролю. Кроме хореического гиперкинеза появляются атетоидные движения в пальцах кистей рук, мышечная дистония в конечностях и туловище. Вследствие вовлечения в процесс аксиальной мускулатуры (мускулы туловищы), резко затрудняется походка, появляется неустойчивость при ходьбе, стоянии. Поражение бульбарной мускулатуры может приводить к выраженной дизартрии и дисфагии. Томные расстройства глотания могут явиться предпосылкой появления аспирационной пневмонии.

Соответствующими являются нарушения психики и когнитивные расстройства. Часто болезнь дебютирует конкретно поведенческими нарушениями. В исходных стадиях заболевания преобладают депрессивные, тревожные расстройства. Соответствующими являются неусидчивость, нарушения внимания, понижение памяти и ограничение возможности к усвоению нового материала, завышенная возбудимость. У отдельных нездоровых могут наблюдаться более сложные нарушения поведения в виде склонности к бродяжничеству (дромомания), бредовое истолкование окружающего, галлюцинации. Когнитивные нарушения характеризуются относительно неспешной прогредиентностью, по этому нездоровые могут определенное время сохранять работоспособность в рамках обычной деятельности. В случае прогрессирования заболевания когнитивные нарушения способны достигать степени тяжеленной деменции.

Болезнь равномерно прогрессирует, собственного максимума гиперкинезы добиваются через 5-10 лет. В следующем, мышечная гипотония и гиперкинезы могут сменяться мышечной ригидностью и акинезией. Приблизительно у 10% нездоровых на поздних стадиях заболевания развивается полная обездвиженность и контрактуры.

Выраженные гиперкинезы и тяжелое полоумие (деменция) являются основными причинами инвалидизации. Ведущими причинами пришествия смертельного финала являются присоединяющиеся заразные отягощения (аспирационная пневмония, сепсис вследствие инфекции мочевыводящих путей). Посреди пациентов с выраженными депрессивными расстройствами высока частота суицидальных попыток.

Ювенильная форма Вестфаля. Наблюдается приблизительно в 5-10 % всех случаев заболевания Гентингтона. Характеризуется более ранешным началом (2-ое десятилетие жизни). В отличие от традиционной формы заболевания, экстрапирамидные нарушения появляются ранешным появлением акинетико-ригидного синдрома (увеличение мышечного тонуса по пластическому типу, замедленность движений – брадикинезия, ограничение диапазона спонтанных движений – олигокинезия). Сразу у нездоровых развиваются и стремительно прогрессируют признаки поражения огромных полушарий (эпилептические припадки, деменция) и мозжечка (атаксия, интенционный тремор). Особенностью данной формы является выраженная и стремительно прогрессирующая деменция. Первыми проявлениями могут быть умственные расстройства, в предстоящем равномерно развивается деменция.

Прогноз ювенильной формы заболевания Гентингтона более тяжкий, болезнь стремительно инвалидизирует хворого, смертельный финал наступает через 8-10 лет после возникновения клинических проявлений.

Диагностика и дифференциальный диагноз. К аспектам диагностики заболевания Гентингтона относят: дебют традиционной формы заболевания в 30-40 лет, акинетико-ригидной - в 10-15 лет; сочетание экстрапирамидных нарушений и деменции; аутосомно-доминантный тип наследования с фактически полной пенетрантностью мутантного гена; экспансия тринуклеотидных повторов ЦАГ выше 36 в гене IT-15 (выявляется при прямой ДНК - диагностике).

Более четким диагностическим аспектом заболевания Гентингтона является молекулярная диагностика, обеспечивающая возможность не только лишь выявления мутантного гена, да и четкого установления числа ЦАГ - повторов, что позволяет предсказывать тяжесть и темп прогрессирования заболевания. Вероятна пренатальная диагностика на основании анализа клеток из амниотического мешка. Принципиально, что диагностика не просит обследования нескольких членов семьи.

Способы нейровизуализации (МРТ) проводятся для дифференциальной диагностики заболевания Гентингтона с болезнями, имеющими схожие клинические проявления, но характеризующимися специфичными радиологическими признаками (к примеру, растерянный склероз).

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами хореических гиперкинезов, в базе которых лежат разные этиологические причины.

Малая хорея (хорея Сиденгама). Появляется в детском либо подростковом возрасте. Развитие малой хореи связано с перенесенной стрептококковой заразой. В базе заболевания лежит выработка антител к антигену стрептококка, способных перекрестно реагировать с антигенами нейронов подкорковых ядер. Течение заболевания характеризуется наличием периодов ухудшения состояния (атаки), продолжающихся 3 - 6 месяцев. Когнитивные и психологические нарушения, возникающие сразу с двигательными расстройствами, могут сохраняться в протяжении долгого периода времени, в том числе, и после исчезновения гиперкинезов. Диагноз устанавливается на основании связи проявлений хореи с перенесенной зараз, медицинской картиной ревматизма. Исцеление включает санацию очага инфекции, проведение бактерицидной терапии (по мере надобности – с внедрением плазмафереза, кортикостероидов), симптоматической терапии. Прогноз заболевания подходящий, у значимого числа пациентов наступает полное излечение.

Нейроакантозитоз-хорея. Редчайшее на генном уровне детерминированное болезнь, проявляющееся сочетанием хореического гиперкинеза и аномалией строения эритроцитов. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Числилось эндемичным для южного и восточного Средиземноморья, но, в последние годы появились сообщения о выявлении заболевания и в других регионах, а именно, посреди коренного населения Якутии. При всем этом заболевании существенное число эритроцитов приобретает некорректную (рогообразную, полулунную) форму, меняются биохимические характеристики их клеточных мембран. Неврологическая симптоматика характеризуется сочетанием хореического гиперкинеза, пореже – акинетико-ригидного синдрома и аксональной полинейропатии (подавление сухожильных и периостальных рефлексов, мышечные гипотрофии в дистальных отделах конечностей). Патогенетической терапии не существует, исцеление носит симптоматический нрав.

Сенильная хорея. Дебютирует в приклонном возрасте, домашний анамнез отсутствует. В медицинской картине преобладают гиперкинезы, тогда как когнитивные и чувственные нарушения отсутствуют либо выражены некординально. Изолированной формой сенильной хореи является локальный гиперкинез в мимической мускулатуре - орофациальная (либо букколингвомастикаторная) дискинезия.

Хореический гиперкинез может появляться при целом ряде соматических болезней: системной красноватой волчанке, антифосфолипидном синдроме, сосудистом поражении мозга (в области подкорковых ядер), полицитемии, у беременных, принимавших оральные контрацептивы. Прогноз заболевания и особенности терапии определяются, сначала, нравом основного патологического процесса.

Исцеление. Проводится симптоматическая терапия, направленная на устранение гиперкинезов и купирование психологических нарушений. Исходя из сведений о том, что в базе развития хореического гиперкинеза лежит лишная активность дофаминергической передачи в базальных ганглиях, симптоматическая терапия включает предназначение блокаторов дофаминовых рецепторов. Используют производные фенотиазина, бутирофенона.

Одним из более нередко назначаемых препаратов является нейролептик галоперидол. Продукт обладает способностью перекрыть постсинаптические Д2-дофаминовые сенсоры, не считая того, оказывает блокирующее действие в отношении центральных адренергических рецепторов. Продукт назначается, начиная с 0,5 мг 2 раза в день. По мере надобности и при неплохой переносимости доза может быть увеличена до 10 мг в день. Применение галоперидола связано с риском развития побочных эффектов, возможность появления которых возрастает с возрастанием дозы продукта. Более частыми побочными эффектами являются двигательные дискинезии (гиперкинезы в мускулатуре лица, конечностей), тремор кистей рук, головы, нижней челюсти, сонливость, заторможенность, задержка мочеиспускания (в особенности у пациентов с гиперплазией простаты).

Пимозид (производное дифенилбутилпиперидина), который также относится к группе нейролептиков, относительно лучше переносится пациентами, но, обладает наименьшей эффективностью по сопоставлению с галоперидолом. Главные механизмы деяния обоснованы блокадой пре- и постсинаптических дофаминовых рецепторов. Продукт оказывает умеренное гипотензивное, седативное действие. Клинические эффекты внедрения пимозида наступают довольно стремительно, наибольший эффект отмечается ко второму часу, действие длится около 6 часов. Пимозид назначается по 0,5 мг 2 раза в день (терапевтическая доза составляет 5,0-8,0 мг в день). Продукт противопоказан при сердечных аритмиях, беременности. Применение пимозида ограничивается существенными побочными эффектами, к которым относятся двигательные дискинезии, возможность развития акинетико-ригидного синдрома.

Продуктам выбора для исцеления нездоровых с заболеванием Гентингтона является сульпирид (эглонил) - продукт из группы бензатидов. Относится к группе «атипичных» нейролептиков. Главные механизмы деяния сульпирида обоснованы способностью перекрыть дофаминовые сенсоры. Характеризуется неплохой переносимостью, изредка вызывает расстройства функционирования экстрапирамидной системы. Назначается в дневной дозе 100-300 мг в 2-3 приема; по мере надобности доза продукта может быть увеличена. Более частыми побочными эффектами являются нарушения сна, а именно, сонливость либо, напротив, бессонница, оральные гиперкинезы (как проявление дискинезии), часто – галакторея.

Применение препаратов из группы нейролептиков у пациентов с заболеванием Гентингтона должно проводиться под неизменным контролем доктора, потому что существует высочайший риск развития акинетико-ригидного синдрома либо двигательных дискинезий (гиперкинезов). Возможность обозначенных осложнений увеличивается при продолжительном приеме препаратов, также имеет дозозависимый эффект. Не считая того, при выборе терапевтической стратегии следует учесть возможность появления депрессивных расстройств при применении нейролептиков, что способно привести к значимой социальной дезадаптации пациента.

У отдельных пациентов полезный эффект может быть достигнут предназначением агонистов центральных постсинаптических α2-адренорецепторов (клонидин, гуанфацин), но выраженный гипотензивный эффект обозначенных препаратов в значимой степени ограничивает их обширное применение в медицинской практике.

У нездоровых ювенильной формой заболевания Гентингтона с доминированием мышечной гипертонии и акинезии показано применение агонистов дофаминовых рецепторов (проноран), дофа-содержащих препаратов (наком, синемет, мадопар), амантадина.

Изучается возможность внедрения препаратов, владеющих нейропротекторным и нейротрофическим действием, для исцеления пациентов с заболеванием Гентингтона. Эмпирический опыт свидетельствует о наличии полезного эффекта у отдельных нездоровых. Последующие клинические исследования позволят беспристрастно оценить эффективность данного целебного направления.

Пробы хирургического исцеления (стереотаксические операции) нездоровых, страдающих хореей Гентингтона, оказались малоэффективными. Разрушение определенных структур базальных ганглиев позволяет у ряда нездоровых достигнуть временного улучшения состояния в виде купирования гиперкинезов, но, в следующем наблюдается их возобновление. В последние годы проводятся как экспериментальные, так и клинические исследования способности внедрения клеточной терапии пациентов с заболеванием Гентингтона. Мультипотентные клеточки с данным вектором выработки нейротрансмиттеров либо ростовых причин вводятся в определенные области мозга, где часть из их способна встраиваться в ткань реципиента и восполнить имеющийся недостаток на биологическом уровне активных веществ.




Возможно Вам будут интересны работы похожие на: П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов:


Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Похожый реферат

Cпециально для Вас подготовлен образовательный документ: П.Р. Камчатнов, А.В. Чугунов